Mario F. Fraga, bioquímico: «Cada uno de nosotros puede influir en el desarrollo de su cerebro, incluso a edades avanzadas»

Mario Fernández Fraga, profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) especializado en biología molecular y bioquímica, es el coordinador del Laboratorio de Epigenética del Cáncer y Nanomedicina del Centro de Investigación en Nanomateriales y Nanotecnología (CINN), y ha liderado, junto a Agustín Fernández Fernández, un estudio que demuestra que ciertos tipos de estímulos y actividad revierten el envejecimiento a nivel molecular en algunas zonas del cerebro. También investiga terapias contra el cáncer, algunas de las cuales han demostrado ser eficaces.

—El estudio sobre el cerebro parece llamar al optimismo. Antes se creía que no nacían neuronas en la edad adulta y ahora se sabe que sí. ¿Está relacionado su trabajo con este descubrimiento?

—No exactamente. Antes se daba por hecho que las neuronas se generaban en el desarrollo embrionario y que permanecían así durante toda la vida y cuando nos íbamos mayores iban muriendo y ello se asociaba a deterioro cognitivo o enfermedades asociadas con la edad como el Alzheimer. En un momento dado, se describió neurogénesis en adultos, es decir, generación de neuronas nuevas en el cerebro. Fue un hito cuando se descubrió. En nuestro estudio lo comprobamos, pero nosotros vamos más allá de las células, nos centramos en lo que pasa dentro de las células, en el ADN y las moléculas que están en el entorno del ADN. Los geriatras llevan toda la vida diciendo que si queremos envejecer de forma saludable debemos mantenernos física y mentalmente activos. Es algo que todo el mundo entiende, pero los mecanismos moleculares subyacentes no se conocían en absoluto. Fue lo que descubrimos.

—Por otra parte, dicen que no se trata solo del número de neuronas que tienes sino de la cantidad y la calidad de la conexión entre ellas. ¿Es cierto?

—Sí, mantenerse cognitivamente bien puede que tenga que ver con otro tipo de procesos distintos de la neurogénesis. Pero, en el fondo, que haya más o menos conexiones también depende de lo que pasa dentro de las neuronas. Porque, ¿qué determina que una neurona mantenga más o menos conexiones con otras neuronas? ¿Qué controla el funcionamiento de la neurona? El ADN, que está en el núcleo de la neurona y que está rodeado de toda una maquinaria molecular que hace que la neurona funcione. Eso es lo que nosotros estudiamos básicamente.

—El tamaño de lo que ustedes observan es abrumadoramente pequeño.

—Bueno, estas moléculas no son tan pequeñas. Por ejemplo, el ADN se puede ver con el microscopio, es una molécula muy fina, del orden de muy pocos nanómetros, pero luego es muy larga, mide un metro, lo que pasa es que está enrollada. Nosotros trabajamos de forma rutinaria con estas moléculas.

—¿Se puede ir más allá, a lo más pequeño todavía? ¿Hay moléculas que aún no podemos observar y que pueden afectar al funcionamiento del cerebro?

—Eso ya es una cuestión más de físicos que de biólogos moleculares. Porque los biólogos moleculares, los bioquímicos, estamos cómodos en los tamaños de las moléculas que son pequeñas pero se manejan y se estudian bien. Cuando bajas de ahí, y miras los átomos que forman estas moléculas ya es terreno de la física. 

—¿Cómo afectan en el nivel molecular la estimulación adecuada y los buenos hábitos?

—Antes de ver cómo afectan esos estímulos cognitivos y físicos externos tienes que definir cómo van cambiando los perfiles moleculares de todas las moléculas que acompañan al ADN y del propio ADN durante el envejecimiento. Eso se había hecho de forma muy parcial en algunos tejidos. Se habían descrito cambios puntuales, pero nunca nadie antes había descrito todos los cambios multimoleculares que se producen durante el envejecimiento, y eso fue lo primero que nosotros hicimos. Porque si queremos ver cómo afectan factores externos sobre las características moleculares del cerebro lo primero que tenemos que hacer es definir esas características. Fueron cantidades masivas de datos basados en experimentación animal de los que sacamos lo que llamamos el atlas del envejecimiento. Una vez que sabemos qué pasa en el cerebro durante el envejecimiento, la siguiente pregunta es: ¿Eso, de alguna forma, depende de algún tipo de factor externo?

—Y entonces centraron más su investigación

—Sí. Hay factores como la dieta, la temperatura y muchos más.  Nosotros elegimos un factor externo que sabíamos que tiene un efecto sobre el cerebro, que es el enriquecimiento ambiental, que está muy bien definido por los neurobiólogos. Unos ratones se pusieron en jaulas con juguetes, ruletas, objetos para observar, y a otros en jaulas sin nada. Hicimos esto con ratones jóvenes y viejos. Y lo que vimos fue que los estímulos externos tenían un efecto sobre los patrones moleculares del cerebro en todos los casos. Ese fue un hallazgo, y otro fue que esos cambios inducidos por las estimulaciones externas son dependientes de la edad, no son iguales en los ratones jóvenes que en los viejos. Eso también es relevante, porque si extrapolamos a humanos quiere decir que el mismo estímulo no tiene el mismo efecto en un crío que en una persona adulta. Pero lo más relevante no contábamos con ello.

—En ciencia suele ocurrir. Y suele ser la mejor parte.

—Sí. Vimos que una parte de los cambios que se producen durante el envejecimiento, que asociamos con ruido y con cosas que no son beneficiosas, con alteraciones que se van produciendo en la maquinaria molecular del cerebro, curiosamente cuando pones a los ratones en ambientes enriquecidos, revierten, y se parecen más a los patrones de los ratones más jóvenes. Eso quiere decir que los estímulos cognitivos y físicos externos no solo inducen o modulan cambios durante el envejecimiento sino que parte de esos cambios van en dirección opuesta al envejecimiento.

—O sea, que la estimulación no solo frena el envejecimiento sino que lo revierte, de alguna forma lo «rejuvenece».

—Sí. Una parte de las alteraciones que se van produciendo durante el envejecimiento, cuando pones a los ratones en ambientes enriquecidos, revierten. No pensábamos que nos íbamos a encontrar con esto. No obstante, hay que decir que, aunque la observación es muy robusta, son resultados descriptivos y se trata de una observación preliminar que nos genera miles de preguntas. Pero sí podemos decir que cada uno de nosotros puede influir de alguna manera en el desarrollo de su cerebro incluso a edades avanzadas.

—¿Este atlas y estos descubrimientos pueden abrir puerta a aplicaciones farmacológicas?

—Son preguntas que tenemos sobre la mesa. Ahora hay mucho interés con todo lo que tiene que ver con el envejecimiento, sobre todo en occidente, donde la sociedad está cada vez más envejecida; se han descrito algunos fármacos que aumentan la esperanza de vida, e intervenciones  como la restricción calórica que sabemos que también alarga la vida. Esas cosas se sabe que tienen un efecto beneficioso sobre el envejecimiento, lo que no sabemos es si esas intervenciones farmacológicas tienen también un efecto  similar. De hecho es algo que vamos a estudiar en el futuro,

—Ustedes también investigan el cáncer.

—Sí. Con el cáncer trabajamos cuestiones más aplicadas. Tenemos preguntas concretas, trabajamos codo con codo con los médicos e investigadores clínicos del HUCA y otros hospitales, en diferentes proyectos sobre el cáncer de colon, próstata, vejiga o tiroides. Discutimos debilidades que hay en la práctica clínica y cómo podemos abordarlas y mejorarlas. En el laboratorio manejamos herramientas que nos permiten avanzar en medicina personalizada y las utilizamos para identificar nuevos biomarcardores que faciliten el diagnóstico o determinar la respuesta del paciente ante un determinado fármaco antitumoral. Y también tratamos de identificar nuevas dianas terapéuticas.

—¿Qué es una diana terapéutica?

—Es un proceso biológico que no va bien y que podemos corregir. Primero identificamos la diana y después buscamos la forma de abordar y combatir esa alteración. Por otra parte, hace poco publicamos un artículo donde describíamos un biomarcador que evita cirugías innecesarias en pacientes que tienen tumores de tiroides, un proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer.

—La batalla contra el cáncer es dura. ¿Quizá porque aunque es solo una palabra engloba mucha variedad de manifestaciones de la enfermedad?

—Sí. Es duro porque puede decirse que hay tantos cánceres como personas. Aunque tendemos a agruparlos en tipos y subtipos, y es cierto que los subtipos específicos se comportan de forma bastante parecida, es poco probable que haya dos tumores iguales en dos pacientes diferentes. Hay muchos investigadores en mi campo que están convencidos de que no, y que si los hay, es por puro azar.

—Aun así, ha habido muchos avances

—Los avances son muy grandes. De hecho, se ha conseguido revertir en 30 o 40 años la mortalidad en tumores de mama, por ejemplo. Hace 40 años —aunque hablo de memoria y los datos son solo aproximados— moría cerca del 80 por ciento de las mujeres que lo padecían, y ahora muere en torno al 20, todo gracias a los avances en biomedicina. Hay avances brutales en la regulación del sistema inmune, las terapias adoptadas o la terapia con car-t cells, que combaten de forma más eficaz el cáncer, de tal forma que se curan muchos casos que antes no se podían curar. Dicho esto, sigue muriendo gente de cáncer. Esto significa que hay que seguir peleando.

—Usted trabaja con ADN. ¿Es quizá la terapia con base genética el futuro de la lucha contra el cáncer?

—Exactamente. La medicina personalizada habla de identificar o describir el tumor para sacar una especie de DNI con todas sus características moleculares y, en función de ellas, tomar todas las decisiones clínicas sobre cómo abordarlo y qué tratamiento se le puede dar.

—Esto parece estar en el extremo opuesto de una práctica bastante extendida que simplifica mucho las cosas respecto al cáncer. Por ejemplo,  la gente que habla de alimentos anticáncer.

—Con estas cosas hay que ser muy cauto. Los científicos tendemos a ser pragmáticos, y hacemos caso a lo que está demostrado. Sí está demostrado que hay tipos de dietas que no son beneficiosas aumentan el riesgo de tener cáncer. También el alcohol y el tabaco aumentan considerablemente el riesgo de diferentes tipos de tumores: cabeza y cuello, pulmón, vejiga o intestino. Entonces, hay una serie de dietas y de hábitos que, si no los controlas, tienes más posibilidades de tener cáncer. Sin embargo, no está demostrado que consumir algunos tipos de alimentos te proteja o te dé una ventaja a la hora de desarrollar un tumor. No está claro que haya alimentos específicamente protectores contra el cáncer, porque eso lleva a engaños. Y, además, todo son probabilidades. Tienes a una persona que nunca se ha cuidado, que tiene sobrepeso, que consume alcohol y tabaco, que tienen un montón de riesgos y no tiene nada, porque hay un factor de azar. Y tienes a personas que se han cuidado toda la vida que tienen una condición genética que hace que tengan un tumor de forma muy temprana.

—Hay mucho reduccionismo, ¿no?

—Sí. En medicina no hay blancos y negros, todo es escala de grises, y estas recomendaciones tajantes no son buenas porque no ayudan absolutamente en nada. Es bueno tener un estilo de vida saludable, mantener una dieta sana y evitar en la medida de lo posible sustancias nocivas, y eso reduce considerablemente el riesgo de desarrollar un tumor. También el ejercicio moderado, porque si se abusa puede tener sus complicaciones. Como en casi todo, aplicar el sentido común funciona casi siempre.

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