Guillermo Mariño, biólogo: «La autofagia puede plantar cara a virus, bacterias y enfermedades»

La carrera investigadora de Guillermo Mariño García se ha centrado en el estudio de la autofagia, uno de los procesos biológicos principales que median la adaptación metabólica de las células y organismos a múltiples tipos de estrés. Realizó su tesis doctoral bajo la supervisión del profesor Carlos López Otín. Amplió su formación en el laboratorio del profesor Noboru Mizushima (Tokio) y realizó una productiva estancia posdoctoral (2010-2015) en el laboratorio del profesor Guido Kroemer (París) centrada en el estudio de la regulación de metabólica de la autofagia. En 2017 se estableció como investigador principal del laboratorio ‘Autofagia y Metabolismo’ dentro de la Universidad de Oviedo/ISPA, donde que estudia la relevancia del proceso de autofagia en distintos contextos fisiopatológicos, así como su regulación molecular. Es autor de más de 70 artículos científicos en revistas internacionales de máximo prestigio (Cell, Science, PNAS, EMBO journal, etc…) y su trabajo ha sido citado más de 18.000 veces. Actualmente, además de ejercer su actividad investigadora, es profesor en el departamento de Biología Funcional de la Universidad de Oviedo.

-¿Qué es la autofagia?

-La autofagia es un proceso celular evolutivamente muy antiguo que está presente en todas las células que forman organismos como nosotros, en todas las células con un núcleo (eucariotas), bien sea en los organismos nucleados más simples, como por ejemplo las levaduras u otro tipo de animales unicelulares, o en organismos más complejos como los mamíferos. Este proceso sirve como un mecanismo de resistencia general a distintos tipos de estrés celular, principalmente a la escasez de nutrientes. Por ejemplo, cuando un organismo que vive expuesto al medio, como puede ser una levadura, no tiene nutrientes que pueda ingerir, se aumenta la intensidad del proceso de autofagia y se empiezan a consumir partes del interior de la propia célula que no son totalmente esenciales y se convierten en nutrientes y energía, lo que permite sintetizar nuevos elementos o estructuras celulares que son más útiles en las condiciones concretas que tiene ese organismo.

-Has puesto como ejemplo una levadura pero, ¿cómo se activa la autofagia en el cuerpo?

-En organismos más complejos como el cuerpo humano, la intensidad de este proceso también aumenta como respuesta a estrés, pero además presenta una actividad constante mediante la cual el contenido celular se mantiene estable y se renueva periódicamente. Yo lo suelo ejemplificar hablando de la célula como una casa y de la autofagia como un sistema de limpieza que tiene un numero variables de robots aspiradoras. Entonces, un número de ellos está activo permanentemente y mantiene la limpieza, pero en un momento dado queremos aumentar esa limpieza y añadimos más robots y, por tanto, la casa se va a mantener impoluta. Esto es lo que ocurre en la autofagia en nuestro organismo: siempre tenemos unos niveles basales de autofagia que son esenciales para mantener nuestro organismo sin estructuras que no son deseables. Sin embargo, tenemos manera de aumentar esa tasa de renovación celular, lo que va a hacer que aumente la limpieza en nuestras células y que las rejuvenezca. Entonces, existen distintos estímulos capaces de hacer esto y el principal es la no ingesta de nutrientes durante un tiempo prolongado. La inanición va a poner en marcha, en primer lugar, unos procesos metabólicos que van a suministrar glucosa a partir de reservas del músculo o del hígado. Cuando pasa más tiempo y no existe la disponibilidad de este tipo de mecanismos, se va a alterar el metabolismo de una forma más profunda y esa alteración va a conllevar un aumento de la actividad autofágica para proporcionar a las células la energía y los nutrientes básicos necesarios para mantener al organismo saludable. Existen otros estímulos, como el ejercicio, que también y tratamientos farmacológicos de diversa naturaleza que son capaces de  inducr autofagia. En este sentido, hay una gran línea de investigación tanto en compuestos farmacológicos como en compuestos naturales presentes en los alimentos que tienen la capacidad de aumentar la intensidad de la autofagia.

-Hablaba de la reducción de la ingesta de alimento… ¿cómo puede el ayuno intermitente, de un tiempo a esta parte muy de moda, aumentar la autofagia en el cuerpo?

-El ayuno intermitente seguramente tenga un impacto positivo en la salud y hay estudios científicos en musulmanes practicando Ramadán en los cuales se encuentra que un montón de parámetros asociados a la buena salud se presentan en niveles más deseables. Actualmente, existen muchas tendencias que pueden encontrarse en los medios y en las redes sociales, que dan por sentado que el ayuno intermitente (unas 16 horas) induce la autofagia y que por eso nos limpia el cuerpo y nos mantiene saludables… Lo que hay que dejar muy claro en primer lugar es que no existen a día de hoy análisis no invasivos que nos permita saber con seguridad el estado en el que se encuentra la autofagia en humanos, no existen. Por lo tanto, dichas tendencias que asocian el ayuno intermitente con el aumento de la autofagia no tienen una base científica sólida. Lo que sí existen son estudios con roedores de laboratorio en los que se ve que a partir de las 24 horas de ayuno, la autofagia empieza a aumentar, pero ese aumento no es igual en todos los tejidos. El tejido muscular parece que es más susceptible y de los primeros tejidos en los que aumenta la autofagia, el corazón tarda algo más, el hígado tiene una respuesta bifásica y hay tejidos en los que no se encuentra un aumento de la autofagia inducido por el ayuno. Lo que parece común es que menos de 24 horas de ayuno no ejerce un aumento significativo de la autofagia, y estamos hablando en ratones. Podemos pensar que esos tiempos son más o menos comparables a los del ser humano, pero teniendo en cuenta que la vida de un ratón es muy diferente a la vida de un ser humano, no sería descabellado pensar que el ser humano necesitase algo más de tiempo para incrementar su actividad  autofágicia.

-¿Cuáles son los beneficios de la autofagia para la salud?

-Esos están muy claros: la autofagia lo que va a hacer es reciclar el contenido celular, las partes que se deterioran, renovándolas periódicamente. Lo que pasa es que si nosotros aumentamos el nivel de autofagia, el contenido celular se va a reciclar más rápido y vamos a tardar menos en renovar el contenido celular. De hecho, con un ayuno largo de cuatro o cinco días, que ahí si estamos seguros de que se va a inducir una respuesta autofágica masiva, vamos a conseguir una activación de la autofagia muy intensa y eso renovará casi la totalidad de las estructuras celulares, con lo que la funcionalidad de estas será mucho más alta.

-Habla de beneficios pero ¿se investiga también si hay riesgos potenciales derivados de la reducción de la ingesta de alimentos o del ayuno intermitente?

-Siempre que la alimentación y la nutrición de la persona en los momentos que no ayune sea correcta, no hay ningún problema y, por supuesto que no lo hay en ese ayuno intermitente de 16 horas que está siendo tendencia. Esos periodos, aunque nos parezcan largos porque estamos acostumbrados a comer varias veces al día, no lo son tanto, ya que nuestro organismo puede aguantar perfectamente varios días e, incluso, varias semanas sin comer, sin que aparezca un riesgo claro y está evolutivamente preparado para ello. Lo importante es que la gente que hace ayuno intermitente, que posiblemente no esté induciendo la autofagia pero tiene otros beneficios, no tendría ningún riesgo mientras que el resto del tiempo en el que se alimentan lo hagan de forma variada y saludable. De la misma manera que la gente que puede hacer periodos de ayuno más prolongados de varios días, donde ahí si induciría el aumento de la autofagia, pues tampoco tendría mayor riesgo, siempre que una vez acabado el ayuno mantenga una alimentación variada y saludable.

-Para activar o aumentar al autofagia ¿hay que hacer un ayuno estricto o también se pueden ingerir determinados alimentos que son libres de azúcares o grasas?

-La autofagia no es un proceso estricto y binario en el que una mínima ingesta "estropee" todo el periodo de ayuno. Principalmente, la autofagia responde mucho a la disponibilidad de aminoácidos en las células y también a la concentración de azúcar en la sangre. La ingesta de grasa lo que va a hacer es que nuestro organismo pueda mantener niveles metabólicos de energía suficientemente elevados como para inhibir la autofagia. Con esto quiero decir que lo principal es una reducción de ingesta drástica para que el organismo active la autofagia, pero no tiene por qué ser cero ingesta. Ante esa reducción drástica, el organismo tendrá un déficit energético y va a inducir  autofagia. Entonces, si hacemos un ayuno de 24 horas y nos comemos una manzana en lugar de no comer nada, no vamos a alterar significativamente la inducción de autofagia. Lo recomendable en este tipo de procesos es beber infusiones y sustancias que no tienen contenido energético, pero tienen sabor y una capacidad mínimamente saciante, como puede ser el café o el té.

-Quizá sea simplificarlo demasiado pero ¿podría ser la autofagia un mecanismo de autocuración por esa capacidad de renovación celular?

-Es una renovación pero no sólo de lo que no funciona, sino a lo largo del tiempo se va a renovar todo, lo que funciona y lo que no funciona. Entonces, más bien diría que es un mecanismo, más que de autocuración, de autorrenovación. Digamos que en un determinado periodo de tiempo, dependiendo de nuestros niveles de autofagia, vamos a acabar renovando totalmente el contenido de nuestras células. También es verdad que hay veces en las que de forma natural, esa renovación no se puede hacer totalmente porque hay estructuras que se van acumulando poco a poco, como los agregados proteicos, que si no inducimos una respuesta autofágica masiva no se degradan, y por tanto se acumularán y dañarán la salud de nuestras células. Esta es la razón por la que las estrategias de ayuno prolongado (más de 24 horas) parece que ejercen beneficios superiores sobre la salud e, incluso, los antiguos, ya se habían dado cuenta de ello sin saber de la existencia de la autofagia.

-Comentaba antes que hay determinados estímulos naturales que aumentaban los niveles de activación de la autofagia ¿hay alimentos o sustancias naturales que generen ese aumento del nivel de autofagia?

-Existen alimentos que tienen componentes con la capacidad de inducir la autofagia, pero no los suelen tener en una concentración suficiente como para que por el mero hecho de ingerir el alimento se ejerza ninguna modulación. Un ejemplo muy claro es el resveratrol, que tiene una capacidad bastante evidente de aumentar la actividad de la autofagia. El resveratrol está, por ejemplo, en el vino tinto y en las uvas, pero está presente en una concentración tan tan baja, que la ingesta de uvas o vino no tiene ninguna actividad sobre la autofagia. Para poder incrementar nuestra autofagia con estrategias nutricionales tendría que ingerirse una mezcla de alimentos en los que  diversas sustancias que son capaces de inducir el proceso por diferentes vías, estén presentes en una elevada concentración. Así sus efectos se podrían sumar y ahí podríamos tener un poco más de actividad.  Por tanto, es difícil o casi imposible encontrar un alimento que vaya a poder aumentar nuestra autofagia en la práctica. Sí que existen alimentos que contienen componentes o moléculas capaces de aumentar nuestra autofagia, pero deberíamos concentrar esos componentes para que tengan un efecto claro.

-Decía antes que no hay manera de saber cuándo se activa la autofagia en el cuerpo si no es con métodos invasivos…

-En humanos no lo hay porque necesitaríamos hacer pequeñas biopsias antes y después del ayuno, por tanto, es una manera que no es muy viable. Pero podemos extrapolar en cierta manera los resultados con los animales de laboratorio y también a partir del conocimiento metabólico que tenemos. Es decir, a partir de las 18 o 20 horas nuestro hígado se queda sin depósitos de glucógeno, entonces el nivel de azúcar en sangre va a empezar a disminuir, el organismo va a empezar a cambiar su metabolismo para degradar la grasa y poder suministrar otro tipo de combustible, va a haber por tanto una disminución de glucosa en la sangre, que es uno de los reguladores principales de la autofagia, por lo que a partir de ahí el proceso de autofagia empezaría a aumentar de intensidad y esto concuerda con los datos observados en animales de laboratorio, que indican que es a partir de las 24 horas de ayuno cuando empieza esa inducción.

- La autofagia ¿puede ser una manera de plantarle cara a virus, bacterias o a determinadas enfermedades?

-Sí, exactamente. De hecho hay una coevolución entre patógenos y la actividad autofágica. Hay un tipo específico de autofagia, que se llama xenofagia, que va a degradar específicamente bacterias y virus que infectan a las células, bacterias intracelulares (por ejemplo estreptococcus del grupo A), coronavirus tipo Covid también… En esto hay cierta controversia, pero en el Sars Cov-1 está descrito que hay interacción entre las partículas virales y el mecanismo de autofagia y se han encontrado virus siendo degradados por autofagosomas, aunque a lo mejor no es un proceso tan conservado como con las bacterias. Algo muy interesante, y que prueba de que esto es un fenómeno que tiene una trayectoria evolutiva bastante larga, es que hay bacterias que han aprendido a evitar ser reconocidas por la maquinaria autofágica. Hay una especie de guerra en el organismo para aprender a reconocer a estos patógenos y de los patógenos para poder ocultarse creando una especie de disfraces moleculares que evitan que el organismo los detecte como lo que son y pasen desapercibidos.

-¿Y con el Sars-Cov 2 no funciona la maquinaria autofágica?

-Hace unos meses publicamos un artículo en colaboración con el grupo de Carlos López Otín en el cual describimos el papel de dos genes que no están implicados directamente en la autofagia pero que sí que participan en su proceso de regulación tienen relevancia en el contexto de esta enfermedad. De hecho,  parece que la modulación de la actividad de dichos genes hace a las células más resistentes a la infección. No parece que exista una relación tan simple y tan directa como con las bacterias que había comentado, en las cuáles la bacteria se reconoce y le pega una etiqueta que hace que las vesículas autofágicas, autofagosomas, la reconozcan y la degraden, pero sí que hay una clara interacción entre componente de este virus Sars-Cov-2, el virus que causa el Covid, y la maquinaria autofágica. Otra cosa es el tipo de interacción, porque existen también virus que piratean la maquinaria autofágica para protegerse. Es decir, se dejan englobar por un autofagosoma y ahí se empiezan a reproducir y crecer porque se protegen en cierta manera, encuentran un refugio para no ser detectado por la célula. Entonces, los patógenos intracelulares y los mecanismos intrecelulares de defensa, y la autofagia es uno de ellos, tienen una relación muy estrecha en la cual compiten y van evolucionando uno respecto al otro. Eso lleva ocurriendo desde que existe la vida y seguirá ocurriendo sin duda.

-¿Puede ayudar la autofagia a prevenir o tratar enfermedades crónicas o, incluso, el cáncer?

-Nos queda mucho por saber todavía del papel de la autofagia en el cáncer, pero sí que parece que la autofagia juega  un papel dual en ese contexto. La autofagia como proceso va a ayudarnos a prevenir la aparición del cáncer. Va a mantener las células sanas y va a eliminar estructuras que podrían generar fuentes de mutación, que es lo lleva a la célula a transformarse en maligna. Por tanto, digamos que una célula con una alta actividad autofágica va a ser menos susceptible de transformarse en una célula tumoral. Sin embargo, una vez que las células se han transformado en células tumorales adquieren la capacidad de crecer de forma descontrolada y no van a respetar ninguna regla de nuestro organismo. En este momento, la autofagia va a servirles a ellas como un sistema de resistencia y de defensa. Las células tumorales van a comportarse como un organismo independiente y van a utilizar la autofagia como mecanismo para  resistir los efectos de la quimioterapia y de la radioterapia. Por esto ya hay terapias encaminadas a inhibir la autofagia en las células tumorales de forma simultánea a los tratamientos antitumorales, para así combinar la inhibición de autofagia con el tratamiento y hacer esas células tumorales un poco más sensibles a la quimioterapia o la radioterapia. Digamos que la autofagia es un sistema de supervivencia celular. Por tanto, para las células tumorales, que se descontrolan y se demarcan de las reglas que dominan nuestro organismo, la autofagia va a ser u  mecanismo de resistencia que va a mitigar en cierta medida el efecto antitumoral de muchos tratamientos.

-Y en las enfermedades neurodegenerativas ¿también podría jugar un papel importante la autofagia?

-Sí, porque las neuronas no suelen dividirse. Esto ocurre también en otros tejidos en los que existe una diferenciación celular muy pronunciada y  las células terminalmente diferenciadas, o maduras, permanecen ya sin dividirse hasta que se mueren. En esas células el papel de la autofagia es muy importante, ya que las estructuras celulares, digamos tóxicas, van a ir acumulándose progresivamente al no poder reducirse su concentración mediante la división celular. En las neuronas, que son el arquetipo de células terminalmente diferenciadas,  un bloqueo de la autofagia suele llevar a problemas importantes que derivan en patologías como diversos tipos de demencia, Parkinson, Huntington o Alzheimer. De hecho, en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas encontramos alteraciones en la autofagia.

-En el ámbito de la autofagia todavía queda mucho por estudiar y por investigar pero ¿se puede establecer de aquí a cuanto se habrá avanzado en el conocimiento de este proceso celular?

-La investigación en la autofagia es algo que ha experimentado un avance exponencial. Yo he tenido la suerte de hacer mi tesis sobre ello y la comencé en 2001 estudiando genes implicados en la autofagia. En aquel momento podía leerme todos los artículos que salían al año sobre la autofagia porque no salían muchísimos. Hoy en día es absolutamente imposible, porque estaríamos hablando de unos 10.000 artículos al año o más. Por tanto, está claro que la investigación en autofagia ha experimentado un crecimiento brutal y prueba de ello es la concesión del Nobel de Medicina en 2016 a Yoshinori Ohsumi por su investigación con levaduras, que ayudó a descifrar la actividad de los primeros genes conocidos implicados en la autofagia. Aún así, debido a la complejidad adquirida por el proceso durante la evolución, quedan muchísimas cosas por saber y, sobre todo, queda aplicar los conocimientos a la práctica clínica y trasladar muchos de los descubrimientos y lo que sabemos de los genes y de cómo funciona el proceso a estrategias terapéuticas frente a diversos tipos de patologías. Y eso es en lo que más o menos estamos ahora mismo, porque aunque nos queda mucho por saber de cómo funciona realmente a nivel molecular la autofagia, sí que su regulación la entendemos un poco mejor, aunque no la conozcamos por completo. De hecho podemos  manipular farmacológicamente el proceso de cara a inhibirlo o aumentarlo en ratones de laboratorio y sabemos con qué herramientas podemos hacerlo. Lo interesante (y en lo que se están invirtiendo más esfuerzos actualmente) es llevar este conocimiento a la clínica para combatir enfermedades en humanos.

-¿Puede poner un ejemplo?

-Un ejemplo muy interesante es que si bien la autofagia ayuda a proteger a las células tumorales frente a los tratamientos, hay estudios que asocian el ayuno en los días anteriores a la quimioterapia con un mayor éxito de esta. Digamos que como las células tumorales se desentienden de las reglas, cuando el organismo no come, ellas se mantienen igual, siguen comiendo igual, no les afecta el ayuno, ellas no van a entrar en el cambio metabólico y van a obtener todos los nutrientes que necesitan quitándonoslos a nosotros. Se desentienden. Esto va a hacer que aunque un organismo ayune, sigan creciendo normalmente. Sin embargo, nuestras células sanas, si ayunamos, van a parar de tener esa actividad metabólica y no se van a dividir para ahorrar recursos. Hay estudios científicos que muestran que si administramos la quimioterapia tras un ayuno prolongado de 24 o 48 horas, no solo podemos reducir los efectos secundarios de ese tratamiento en el paciente, sino que además, como las células tumorales siguen creciendo igual, van a seguir siendo afectadas por el tratamiento. En este caso, el ayuno actuaría como un inductor específico de la autofagia únicamente en las células sanas, lo que sirve para mitigar los efectos de la quimioterapia en el paciente, sin reducir (y a veces potenciando) su actividad antitumoral. Dicho esto, hay que tener en cuenta que estas estrategias terapéuticas entrañan más complejidad de la que parece a priori, por lo que sólo han de implementarse bajo la supervisión de los oncólogos, aunque parece que son seguras y que comportan beneficios principalmente y están empezando a ser aplicarlas en centros médicos especializados, en casos concretos. En resumen, hoy en día parece que hemos llegado a una fase en la que la modulación de la actividad autofágica con fines terapéuticos empieza a ser posible.

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