Un fármaco español en pruebas avanza su posible eficacia en el cáncer de páncreas avanzado
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Desarrollado por el investigador de origen gallego Joan Seoane en el hospital Val D'Hebrón, ha probado su seguridad en un primer ensayo clínico en humanos, que dará paso a un estudio mayor en 115 pacientes en el que también se demostrará su eficacia
08 mar 2023 . Actualizado a las 16:09 h.El fármaco es seguro y bien tolerado por los pacientes con tumores sólidos avanzados. Y, aunque este no era el objetivo de este primer estudio, también reveló una cierta eficacia, especialmente en el de un enfermo de cáncer de páncreas avanzado que había sido tratado previamente sin éxito con cuatro terapias diferentes, pero que con el nuevo tratamiento se observó una reducción de un 40 % del tumor.
Estos son los resultados del primer ensayo clínico en humanos del anticuerpo monoclonal MSC-1, desarrollado por el investigador de origen gallego Joan Seoane, director del grupo de investigación de Expresión Génica y Cáncer del Val D'Hebron Instituto de Oncología de Barcelona. Los resultados, probados en 41 pacientes con cáncer de páncreas, colon, cabeza y cuello, ovario y próstata, todos con tumores en fase avanzado que no respondieron a tratamientos previos, se han publicado en la revista científica ESMO Open. Las conclusiones del trabajo avalan el desarrollo del fármaco, que ahora se probará en un ensayo clínico internacional en fase II en 115 pacientes de varios países, en el que ya se adecuará una dosis ajustada a la terapia para probar la eficacia.
El anticuerpo monoclonal MSC-1 actúa bloqueando la proteína LIF, que varios tumores utilizan para crecer más rápido y para evadir el sistema inmunitario. «En algunos tipos de cáncer los niveles de LIF están alterados, de manera que el tumor se apropia de las funciones de esta proteína para desactivar el sistema inmune contra las células tumorales y para incrementar el número de células madre tumorales, impulsando el crecimiento y la progresión del tumor», explica Joan Seoane, que aunque se nació y se formó en Cataluña tiene su origen en Galicia. Su madre es de Vigo y su padre de Leiro (Pontevedra).
«La misión de MSC-1 es bloquear la proteína LIF. Esta proteína -añade el investigador- está involucrada en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Participa por dos vías en el desarrollo embrionario: por un lado,protege al embrión del sistema inmunitario de la madre promoviendo un ambiente inmunosupresor y, por el otro, promueve la proliferación de células madre durante el desarrollo del embrión». Pero si este proceso en sí es beneficioso, en el caso del cáncer impulsa su crecimiento.
En el primer ensayo clínico los pacientes tratados no presentaron toxicidad en ninguna de las dosis suministradas, ni efectos adversos graves relacionados con el tratamiento. De hecho, comprobar la seguridad, lo que se ha demostrado, constituía el verdadero objetivo del estudio. En la fase II se estudiará también la eficacia y, si el resultado es satisfactorio, se pasaría a una fase III en un mayor número de enfermos.
En el ensayo inicial se observó, pese a todo, que en nueve pacientes (23,7 %) el tumor paró de crecer. En el caso de un paciente con cáncer de páncreas avanzado y tratado previamente con cuatro fármacos diferentes, se observó una reducción del tumor del 40 % en una de sus lesiones. Los resultados indicaron que el tratamiento, en combinación con otro fármaco, podría ser efectivo. Aunque el anticuerpo monoclonal podría ser efectivo en varios tumores sólidos, es especialmente importante en el caso del páncreas, uno de los que presentan peor pronóstico a día de hoy.
«Estudiar cómo responde al tratamiento los pacientes con determinadas expresiones anormales de LIF nos hace avanzar hacia una medicina de precisión que nos permita tomar las decisiones terapéuticas óptimas para cada paciente y proponer la combinación terapéutica adecuada», subraya Joan Seoane.
En ese sentido, y en paralelo a la publicación de los resultados del ensayo, el grupo liderado por el doctor Seoane ha publicado un nuevo estudio en la revista Clinical Cancer Research que describe los mecanismos moleculares del fármaco MSC-1, según ha dado a conocer el Hospital Val d'Hebrón.
«Cada vez sabemos más de cómo el microambiente tumoral formado por distintos tipos de células que acompañan al tumor puede influir en la progresión del tumor» explica Seoane. «En este microambiente encontramos macrófagos, células que en condiciones normales actúan como primera línea de defensa del organismo. Sin embargo, en el microambiente tumoral los macrófagos asociados al tumor pueden ser inmunosupresores y ser capaces de desactivar la respuesta del sistema inmune contra las células tumorales, impulsando su progresión; o pueden ser inmunoestimuladores activando la respuesta inmune inflamatoria contra el tumor, frenando el crecimiento del tumor. La proporción de un tipo u otro de macrófagos determinará si el ambiente que rodea al tumor favorece a su progresión o si, por el contrario, activa el sistema inmune contra las células tumorales».
En este trabajo, los investigadores han cruzado los datos de más de 7.000 pacientes de cáncer de hasta 22 indicaciones de tumor sólido proporcionados por el proyecto Altas del Genoma Humano del Cáncer, con los niveles de LIF que presentaba el tumor y con el tipo de macrófagos asociados al tumor (inmunosupresores o inmunoestimuladores).
«Los resultados de estos análisis indican que en pacientes con tumores que presentan niveles extremadamente altos de LIF y macrófagos inmunosupresores, se puede predecir que tendrán una mala evolución de la enfermedad. Estos datos sugieren que LIF puede contribuir a la naturaleza inmunosupresora de los macrófagos e impulsar el crecimiento tumoral a través de la desactivación de la respuesta inmune» explica el investigador de origen gallego.
El trabajo publicado en Clinical Cancer Research describe cómo MSC-1 al inhibir LIF transforma los macrófagos de un estado inmunosupresor protumoral a un estado inmunoestimulador antitumoral y promueve la infiltración de células T en el tumor. Esto hace que haya una respuesta inmune contra el tumor y un efecto antitumoral. «Hemos observado que la eficacia de MSC-1 se produce, al menos en parte, a través del cambio en las características de los macrófagos y el aumento de la infiltración de células inmunes (células T) para favorecer la inmunidad antitumoral».
Estos datos se pudieron validar en el ensayo clínico fase I a través de la caracterización de biopsias antes y después del tratamiento. En estas muestras de pacientes se pudo observar cómo el tratamiento cambiaba las características de los macrófagos hacia macrófagos inmunoestimuladores e incrementaba el número de células inmunes (células T) en el tumor. Estas observaciones validaban en pacientes nuestros resultados en modelos preclínicos e implicaban que un tratamiento combinado con MSC-1 y anti-PD-L1 podría ser efectivo. Este tratamiento se está llevando a cabo en el ensayo fase II ya abierto.
Joan Seoane fundó Mosaic Biomedicals, una spin-off del VHIO nacida para descubrir, desarrollar y trasladar nuevos tratamientos oncológicos lo más rápido posible a los pacientes. Mosaic Biomedicals ha sido la encargada de llevar un anticuerpo dirigido contra LIF (MSC-1), el primero de su categoría, a la clínica y realizar un ensayo fase I. El ensayo fase II de MSC-1 (ahora AZD0171) lo está llevando a cabo la empresa Medimmune/AstraZeneca.
Todo el trabajo preclínico y el desarrollo de los ensayos clínicos para llegar a aprobar el uso del MSC-1 en pacientes de cáncer no serían posible sin la financiación de la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Consejo Europeo de Investigación y las fundaciones Fero, Cellex, BBVA y La Caixa.
