Científicos asturianos hallan una clave para predecir la respuesta de pacientes muy graves infectados con covid

Un estudio dirigido por investigadores coordinado por Guillermo Muñiz Albaiceta del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias, la Universidad de Oviedo y el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, ha descrito una firma transcriptómica que permite clasificar los pacientes críticos por Covid-19 en dos endotipos de respuesta a la infección.

Se trata de un estudio  llevado a cabo en el HUCA en una cohorte de 56 enfermos de UCI con seguimiento hospitalario, en los que se analizó la respuesta biológica inicial a la infección mediante secuenciación de ARN en sangre.

La evolución de estos enfermos graves, que habitualmente necesitan ventilación mecánica, depende de cómo su sistema inmune responde a la infección por SARS-CoV-2. Una respuesta inflamatoria descontrolada puede provocar un daño aún mayor a nivel pulmonar o en otros órganos vitales, a través de mecanismos inicialmente encaminados a resolver el cuadro. Aunque la respuesta molecular inicial pueda ser diferente de unos pacientes a otros, clínicamente resultan indistinguibles ya que la presentación es muy similar.

Los resultados de este estudio, publicado en la prestigiosa revista «European Respiratory Journal», demuestran por lo tanto la existencia de endotipos de pacientes críticos COVID19, con diferente perfil de respuesta inmune y diferente pronóstico. Estos hallazgos pueden suponer un gran impacto en la práctica clínica, ya que constituyen una aproximación a la estratificación de los pacientes y a la personalización de los tratamientos, encaminándolos a la modulación de la respuesta inmune o sus consecuencias en cada caso.

Con el objetivo de identificar subgrupos de pacientes con respuestas biológicas diferentes ante esta enfermedad, se realizó secuenciación masiva de ARN y micro-ARNs circulantes en una muestra de sangre periférica obtenida al ingreso en UCI. El análisis bioinformático de los datos de secuenciación obtenidos permitió identificar dos endotipos de pacientes con mecanismos de respuesta a la infección distintos y con diferente supervivencia en UCI.

Uno de los endotipos o clusters se caracteriza por una respuesta biológica mediada predominantemente por interferón y activación de linfocitos T CD4+, lo que se asocia a un peor pronóstico. El otro cluster, con mejor supervivencia en UCI, presenta una respuesta inmune más sofisticada, mediada por activación de linfocitos B y aumento de la expresión de reguladores del sistema inmune. Además, el estudio ha identificado dos micro-RNAs circulantes (miR-145a-5p y miR-181-5p) implicados en la regulación de estos perfiles inmunológicos, que presentan asimismo diferencias en sus niveles de expresión entre ambos clusters.

Por otro lado, el estudio demuestra que cada cluster presenta una respuesta biológica también diferente ante el tratamiento con corticoides, con una diferente expresión génica que apenas se solapa entre clusters. Este tratamiento farmacológico favorece la activación de linfocitos B en el endotipo de mejor pronóstico, mientras que contribuye a una respuesta inmune desfavorable en el otro, con activación de la ruta JAK-STAT, menor activación leucocitaria y menor expresión de interleuquinas.

Los investigadores utilizaron las diferencias en la expresión génica entre los clusters para definir una firma transcriptómica de asignación a cada endotipo, que permitiría la clasificación inicial de los pacientes y que además ha sido validada en otras dos cohortes externas, con un total de 110 pacientes críticos COVID19, confirmando los hallazgos descritos por el grupo.

Este trabajo ha sido liderado por las investigadoras CIBERES Cecilia López y Laura Amado, ambas del grupo dirigido por Guillermo M Albaiceta. Su consecución no habría sido posible sin la estrecha colaboración entre investigadores clínicos y básicos de múltiples servicios del Hospital Universitario Central de Asturias, en particular los Servicios de Genética, Bioquímica y Microbiología, la Universidad de Oviedo, el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) y el Instituto Madrileño de Estudios Avanzados (IMDEA) Alimentación, cuya implicación ha sido clave en este estudio. El trabajo cuenta con financiación del Instituto de Salud Carlos III, Fundació La Marató de TV3 y fondos europeos de la Comunidad de Madrid (Proyecto FACINGLCOVID-CM).