Felgner: «Tenemos al alcance de la mano un gran salto de la ciencia gracias al ARNm»

Philip Felgner (1950, Frankenmuth, Michigan, EE.UU.) se graduó en Bioquímica en 1972, recibió su título de máster tres años más tarde y se doctoró en 1978. Después de  se unió a Syntex Research y desarrolló la tecnología de lipofección. En 1988 se convirtió en director de desarrollo de la empresa Vical Inc., de la que fue fundador. Los hallazgos de Felgner llevaron al desarrollo de las vacunas de ADN basadas en introducir en el organismo el material genético que codifica para los antígenos virales. Actualmente es director del Centro de Investigación y Desarrollo de Vacunas de la Universidad de California en Irvine y del Laboratorio y Centro de Capacitación de Microarrays de Proteínas. 

-La Covid-19 ha acelerado el proceso de investigación que ya está en marcha desde hace años. Sin embargo, ¿cómo fue posible obtener vacunas eficaces en tan poco tiempo?

-Varias décadas de descubrimiento científico e innovación nos prepararon para la respuesta efectiva a este brote actual. En la década de 1980, el ADN y el ARNm de plásmidos se sintetizaron en el laboratorio y las nanopartículas de lípidos (LNP) se podían administrar en células cultivadas y en animales. La inmunización con ácidos nucleicos se publicó en la década de 1990 y la comprensión mecanicista de la inmunidad innata inducida por los coadyuvantes de vacunas salió de las sombras. La secuenciación del genoma completo de microorganismos floreció en la década de 2000 y la síntesis de genes se volvió ampliamente accesible en la década de 2010. Lo que todo esto significa es que, hoy día, disponemos de un repertorio en expansión de conocimientos y herramientas preparados para responder con una vacuna eficaz contra los brotes de enfermedades infecciosas.

En los Estados Unidos, en la actualidad, la producción de la vacuna contra el virus de la gripe estacional todavía se fabrica mediante métodos tradicionales. Se comienza inoculando huevos de gallina con el virus correspondiente. Se necesita todo el virus en un huevo por cada dosis de vacuna, y hay que producir al menos 150 millones de dosis cada una, por lo que necesitan esa misma cantidad de huevos. Estados Unidos mantiene millones de pollos en granjas para producir vacunas contra la gripe. Si nuestra solución al brote mundial requiriera el crecimiento del virus en los huevos, hoy necesitaríamos miles de millones de huevos de gallina.

Con tecnología más moderna, la covid-19 se trata de manera efectiva en la actualidad con Abs monoclonales recombinantes. Se necesitan cuatro gramos de Ab monoclonal para tratar a una persona. Actualmente, la producción de anticuerpos monoclonales recombinantes en una cantidad de 100 gramos se considera a gran escala, suficiente para tratar a 20 personas. Hoy, en los Estados Unidos, la gente está siendo tratada con Abs monoclonales a razón de 176.460 por semana, lo que equivale a más de 9 millones de personas por año. La fabricación requerida para esta cifra es extremadamente grande y requiere 40,5 toneladas de producto por año y, si tuviéramos que tratar todos los casos positivos de covid todos los meses, necesitaríamos esa cantidad de Ab monoclonal todos los meses.

Para las vacunas de ARNm, queremos vacunar a todos cada año. Necesitamos 0,1 mg de ARNm por persona. Hay 330 millones de personas en los EE. UU., Por lo que necesitamos 33 kg de ARN (0,04 toneladas) cada año y necesitaremos procesar 1.734 galones (6.564 litros) de la reacción necesaria para la producción. Para comprender mejor la escala de este nivel de procesamiento, una pequeña cervecera en los EE. UU. tiene un límite de 460.000 galones (1,76 millones de litros) de cerveza por año, 265 veces más capacidad de manejo de fluidos que la requerida para fabricar todo el ARNm requerido por año para este país. En todo el mundo hemos administrado hasta ahora 6.000 millones de dosis de vacunas. Eso equivale a 620 kg de ARNm procesado en 33.000 galones (125.000 litros), que es 18 veces menos capacidad de manejo de líquidos que una pequeña fábrica de cerveza.

Muchos descubrimientos acumulados durante las últimas cuatro décadas avanzaron en nuestro conocimiento y aplicación de nanopartículas, biología molecular, secuenciación del genoma e inmunología y nos prepararon para responder con una vacuna eficaz contra este brote. Así es como fue posible obtener vacunas efectivas en tan poco tiempo.

 -¿Qué les diría a las personas que desconfían y creen que esta urgencia podría tener efectos inesperados y no deseados?

Tenemos suerte. Aunque las conclusiones tras 30 años de pruebas de seguridad en docenas de ensayos clínicos en humanos confirmaron que las vacunas de ácido nucleico son seguras, las vacunas de ARNm se introdujeron rápidamente bajo autorización de uso de emergencia. En la vacuna de Moderna, por ejemplo, hubo tres eventos adversos de 15.000 participantes en el grupo vacunado en comparación con 0 en el grupo placebo. Ahora, después de administrar miles de millones de dosis, se observa un número notablemente bajo de personas que experimentan consecuencias adversas y más del 90% de la población experimenta los beneficios.

Es un experimento en el que están participando todos globalmente. Estaremos atentos para ganar confianza y hacer los ajustes necesarios. Pero por ahora se ha administrado a miles de millones de personas, es notablemente eficaz para mitigar las consecuencias del brote mundial y no hay una alta reacción por la toxicidad adversa de la vacuna. Las personas experimentan síntomas de la vacuna que probablemente habrían impedido su despliegue generalizado en tiempos normales.

Las consecuencias de la infección en la población no vacunada están bien establecidas. El 50% de los casos de covid hospitalizados sufren síntomas crónicos a largo plazo (consecuencias) después de que haberse recuperado del covid agudo y recibir el alta hospitalaria. Los describimos como «transportistas de larga distancia». El efecto protector de la vacuna contra estas consecuencias también está bien establecido.

 -Dados los enormes beneficios de la vacunación ya demostrados, ¿por qué hay países avanzados que aún no llegan al 70% inmunizados, como Estados Unidos (55%) o Alemania (63%)?

Hoy en día, el porcentaje que recibió al menos una sola inyección alcanzó el 68% en Alemania y el 65% en Estados Unidos. Las diferencias más evidentes se encuentran en España y Portugal, alcanzando el 80% junto con países más pequeños en los que puede ser más fácil acceder a la población con mensajes y logística gubernamentales homogéneas. La aplicación de la vacuna contra la gripe estacional en los Estados Unidos es solo del 50% cada año, similar al de España. España debe de haber comunicado un mensaje uniformemente aceptado a la población para haber alcanzado su alto nivel de vacunación. Los países africanos sufren tasas de vacunación extremadamente bajas, pero la incidencia de covid también es relativamente baja, a pesar de ello.

Estados Unidos es un crisol. Aquí hay heterogeneidad en las opiniones políticas y privadas sobre la seguridad y los grupos antivacunas que mensajean en las redes sociales la diversidad de opiniones, creando dudas en la mente del público. Se necesitan ejemplos como España y Portugal para atraer a más personas y convencerse del beneficio de la inmunización masiva.

-La distribución de la vacuna está siendo, como en otras enfermedades, desigual en el mundo. ¿Es el verdadero desafío ahora llevarlos a la mayoría de la población lo antes posible?

-Sí, deben conseguir la vacuna lo antes posible. Dado que la fabricación de la vacuna de ARNm es fácil de llevar a cabo a gran escala, existe el proyecto de crear instalaciones de fabricación locales para producir vacunas en miles de ubicaciones en todo el mundo y que, de ese modo, puedan ser accesibles para las personas en cualquier lugar. Es necesario seguir enviando mensajes sobre los beneficios de la vacunación masiva, los beneficios para los individuos, las poblaciones y el futuro del mundo.

 -¿Estamos ante un gran salto en la ciencia? ¿Puede la nueva tecnología de ARNm prepararnos mejor para futuros patógenos, más que las vacunas tradicionales?

-Sí, hay un gran salto que está al alcance de la mano. Hemos experimentado esto en la historia científica reciente anteriormente:

Tras las vacunas contra la polio de Jonas Salk y Albert Sabin en la década de 1950, Maurice Hilleman lideró el desarrollo de vacunas contra el sarampión, las paperas, la hepatitis A y B, la varicela, la meningitis y la neumonía, que han salvado millones de vidas en todo el mundo.

Con el advenimiento de la ingeniería genética llegó la terapéutica de proteínas recombinantes, y el Abs monoclonal es la categoría líder de nuevos productos farmacéuticos en la actualidad.

Ahora tenemos medicamentos genéticos en ciernes que serán equivalentes en la magnitud del impacto en la salud individual y global a estos avances, una nueva categoría de medicina para beneficiar la salud y los tratamientos especialmente relacionados con la inmunología.

-La investigación genética abre enormes posibilidades más allá de las vacunas. ¿Veremos, por ejemplo, una erradicación del cáncer en las próximas décadas?

-La inmunización con ácidos nucleicos será una nueva herramienta disponible para los científicos, de modo que los médicos investigadores traten, controlen y, en algunos casos, erradiquen el cáncer. La administración local de productos de ARNm para estimular una respuesta inmune localizada puede ser una terapia coadyuvante efectiva para el tratamiento de tumores guiados por imágenes de rayos X.

 -¿Es más prometedor usar ARN para hacer vacunas (para prevenir) o para hacer nuevos tratamientos médicos (para curar)?

-Nuestra experiencia actual está demostrando al mundo que las vacunas de ARNm inducen anticuerpos que previenen la infección por virus. La inmunización con ácido nucleico se concibió originalmente como una forma de tratar una afección existente mediante la inducción de inmunidad mediada por células y atacar células infectadas preexistentes o células cancerosas. Desde entonces, se ha confirmado en muchos experimentos que las vacunas de ARNm inducen este tipo de inmunidad mediada por células. Esperaremos una medida igual de avances continuos en vacunas que previenen enfermedades, así como nuevos tratamientos médicos para curar.

-¿Existe colaboración entre científicos para lograr una mejor salud pública más allá de la competencia económica o política?

Cuando me entrevistan los periodistas, el mensaje que quiero lanzar es que la ciencia continúa su camino. Están las contribuciones de mi laboratorio arraigadas en la biofísica, y otros científicos comprometidos que se unieron en este camino con sus propias historias científicas y personales. Es un tributo a la continuidad de esta empresa científica que estemos preparados para responder con tanta eficacia a este brote actualmente. Espero que este mensaje asegure a los ciudadanos que sus dólares de impuestos están siendo bien invertidos. También espero que este reconocimiento mundial a ese triunfo motive a los estudiantes a dedicarse a la ciencia como una profesión respetada y gratificante. Ciertamente ha sido gratificante para mí, especialmente en este momento. Estamos en los albores de un tipo de tratamiento completamente nuevo que encontraremos integrado en la práctica médica en los próximos años.

 -¿Cuál es la línea de trabajo, el reto más importante en este campo para el futuro?

Un área de consideración inmediata es la reducción de los efectos secundarios inducidos por las vacunas de ARNm. En tiempos normales, las vacunas con estos efectos secundarios transitorios habrían sido más difíciles de aprobar. Las vacunas de ARNm de próxima generación inducirán pocos efectos secundarios.

La reducción de las respuestas inflamatorias inducidas por nanopartículas de ARNm será positiva para las aplicaciones que se benefician de la administración crónica del tratamiento. Esto podría incluir aplicaciones de terapia génica contra la fibrosis quística o la distrofia muscular.

Otra actividad importante de investigación y desarrollo es la entrega dirigida de genes. En palabras de Paul Ehrlich, una «bala mágica» dirigida específicamente a células infectadas o cancerosas. Este es un desafío científico difícil, pero motivador. Ahora tenemos una oportunidad para profundizar en las preguntas científicas básicas sobre esta tecnología que aún no se han explorado por completo.

 -¿Existe ya evidencia tangible de lo que se podría lograr, o es una cuestión teórica en este momento?

Un resultado claramente tangible que ha sido probado por nuestra experiencia colectiva es que las vacunas de ARNm proporcionan una forma de responder rápidamente a la pandemia. Será aún más rápido la próxima vez que nos enfrentemos a una nueva pandemia.

 -Con respecto a las patentes, es razonable que una empresa se beneficie de sus logros. Pero hay gente que ve como parte negativa que esto «acomoda» a las empresas y, de alguna manera, la investigación se ralentiza. ¿Cree que es así?

-Las patentes proporcionan motivación y la ayuda necesaria para focalizar la energía y los esfuerzos. En realidad, las grandes farmacéuticas buscan cada vez más en la comunidad investigadora y recurren a tecnología patentada por la universidad, las instituciones investigadoras y las start up. Las grandes compañías farmacéuticas son los clientes de estas pequeñas iniciativas innovadoras.

Las patentes forman parte del tejido de la ciencia y la tecnología modernas.  

 -Por otro lado, ¿qué se podría hacer para que los países pobres también se beneficien de los avances que los países ricos pueden permitirse?

-El problema se centra en torno a la distribución de la vacuna más que en la capacidad de producir una cantidad suficiente de producto o de pagar por ello. Organizaciones sin ánimo de lucro como la Fundación Gates están facilitando la distribución de estas vacunas. Las vacunas de ARNm también se fabrican localmente a distancia.

En realidad, estos medicamentos de nanopartículas de ARNm son mucho más asequibles que otros medicamentos, por lo que los países más pobres se beneficiarán como resultado de ello.