Las diez vacunas en fase III y el «doble ciego»

Poner una vacuna en el mercado ha sido siempre una carrera de fondo. Años de estudios y ensayos. A veces, décadas. Muy al contrario, el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, se ha convertido en una carrera de velocidad, en la que compiten compañías farmacéuticas, gobiernos e instituciones académicas.

El número de participantes se incrementa mes a mes. A fecha 19 de octubre, la Organización Mundial de la Salud (OMS) registra 198  proyectos vacunales contra la COVID-19, dos docenas más que hace un mes, si bien, en muy diferentes fases de desarrollo dependiendo de cada caso. La primera vacuna que se comercialice, seguramente rendirá cuantiosos beneficios a su compañía farmacéutica, pero no tiene por qué ser la más eficaz ni la más segura.

El desarrollo de una vacuna es un proceso prospectivo, segmentado en una serie de etapas, cuya finalidad última es obtener una vacuna que cumpla, como cualquier otro medicamento, los requerimientos éticos y legales en cuanto a calidad, eficacia y seguridad. La investigación de una vacuna, y en general de un medicamento, comienza con la investigación básica y los estudios preclínicos. Son las fases preliminares donde se seleccionan, desde un punto de vista teórico, las candidatas vacunales más óptimas en base a los conocimientos previos sobre otras vacunas similares.

Nunca fructificaron los ensayos para obtener una vacuna contra el «número uno» de la saga Sars-CoV, el coronavirus del síndrome agudo respiratorio severo, responsable de la pandemia que se inició, en 2002, en la provincia china de Guandong, a unos mil kilómetros al sur de Wuhan. Aunque fallidos, los ensayos con Sars-CoV permitieron adquirir conocimientos que han sido de utilidad en el desarrollo de la vacuna contra el segundo de la saga, el SARS-Cov-2. En los estudios preclínicos, a veces conocidos como fase 0, las vacunas candidatas se prueban en modelos de laboratorio -ensayos in vitro, cultivos celulares y otros tipos de pruebas semejantes- para ser administradas, a continuación, a animales de experimentación.

De los 198 proyectos vacunales que informa la OMS, 154 están en estas fases preliminares. Entre ellos, hay cuatro proyectos de vacuna desarrollados por dos instituciones españolas: el Instituto de Investigaciones Biomédicas Augusto Pi Suñer (IDIBAPS) y el Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC). Estando, como están, en fase preclínica, queda aún un largo y complicado camino por delante y si, finalmente, algún día llegan a comercializarse, ese día no está próximo. Antes deberán haber superado con éxito los ensayos clínicos, que se inician una vez concluido satisfactoriamente el estudio preclínico.

Así pues, si los datos resultantes del estudio preclínico cumplen las expectativas del modelo teórico, la vacuna pasará a la siguiente etapa: los ensayos clínicos. Esto es lo que han logrado 44 vacunas que, habiendo superado las etapas iniciales de investigación básica, han comenzado a ser testadas en humanos.

Los ensayos clínicos se segmentan en tres fases

En la fase I se experimenta con dosis crecientes de la vacuna para establecer aquella que es capaz de inducir una respuesta inmune eficaz pero que, sin embargo, no provoca efectos adversos. El número de participantes en esta primera fase suele ser de varias decenas; no obstante, no es insólito que pueda ser mucho mayor, como sucede con la vacuna de la compañía Janssen, en la que participaron 1 045 personas en Bélgica y Estados Unidos.

En fase I se encuentran 21 de las 44 vacunas que actualmente se testan en ensayos clínicos con personas. Si los resultados que se obtienen son satisfactorios procede continuar con la fase II del ensayo clínico, en la que participan, por lo general, varios cientos de personas. Continuar estudiando la eficacia y seguridad de la vacuna es el objetivo en esta fase; pero también lo es conocer el número de dosis que serán necesarias para conseguir la mejor respuesta inmune del paciente, y si fuesen  necesarias varias aplicaciones, el intervalo entre ellas.

Solamente han alcanzado la fase II 13 vacunas candidatas. La mayoría opta por dos dosis, con un intervalo entre dosis de dos, tres, o cuatro semanas dependiendo de cada vacuna. Solamente una, la desarrollada por la farmacéutica india Cadila Healthcare Limited, exige tres aplicaciones. Además del número de dosis, se evalúa la vía de aplicación más conveniente: salvo dos vacunas, que se aplicarían por vía intradérmica, el resto se administrará por vía intramuscular.

Resultados óptimos en la fase II posibilitan el inicio de la fase III, donde participan varios miles de personas. Distribuidos aleatoriamente en grupos, los participantes recibirán la vacuna o un placebo -una sustancia que carece por sí misma de acción terapéutica: una solución salina, por ejemplo-. Habitualmente, ni los investigadores ni los participantes conocen qué dosis de vacuna, o placebo, han recibido estos; denominándose este tipo de diseño como «doble ciego». De este modo, ni unos ni otros se ven condicionados de antemano en la valoración de los efectos de la vacuna.

El objetivo en esta fase es acumular la mayor evidencia posible sobre eficacia y seguridad de la vacuna. Especialmente importante es la detección de efectos adversos poco frecuentes, que son difícilmente detectables en poblaciones reducidas como las que tomaron parte en las fases I y II. Han conseguido llegar a esta última fase, previa a la obtención de la autorización de comercialización, 10 vacunas.  

La vacuna desarrollada conjuntamente por la Universidad de Oxford y la compañía farmacéutica británica AstraZeneca consiste en una sola dosis aplicada por vía intramuscular. Es la misma pauta por la que ha optado la vacuna de CanSino Biological Inc. El resto de vacunas en fase III optan igualmente por la vía intramuscular, pero precisan dos dosis, con un intervalo entre ambas que oscila de dos a ocho semanas.

Superada con éxito la fase III, la compañía farmacéutica solicitará la autorización de comercialización de la vacuna ante el organismo regulador. En España, la comercialización de cualquier medicamento -y, por tanto, cualquier vacuna-   exige la autorización previa de la Agencia Española de los Medicamentos y Productos Sanitarios o de la Comisión Europea. 

Algunas vacunas, tanto en Rusia como en China, han obtenido una autorización de uso limitado sin haber completado la fase III. Es el caso de la autorización concedida por el Ministerio de Salud ruso a la vacuna Sputnik V, desarrollada por el Instituto de Investigación Gamaleya de Moscú. No es necesario resaltar que el riesgo que para el paciente implica recibir una vacuna que todavía se encuentra en un ámbito experimental es obviamente grande.

Posteriormente a la comercialización, y con el fin de tener un conocimiento aún más completo de la vacuna, se inicia un periodo de supervisión constante. Es la fase IV, que consiste en un sistema de vigilancia sobre su seguridad y eficacia. Como cualquier medicamento autorizado y comercializado, la vacuna se somete a un régimen de farmacovigilancia para detectar cualquier indicio de reacciones adversas. Una vez comercializada la vacuna se pueden poner de manifiesto, como con cualquier otro medicamento, efectos adversos que no se observaron en las fases clínicas del ensayo. Una reacción adversa muy rara que se manifieste en menos de una de cada diez mil personas, es difícilmente observable en poblaciones más reducidas como las usadas en el ensayo, pero puede detectarse cuando la vacuna se ha aplicado a cientos de miles o millones de personas en situaciones de la vida real.

Llegará el día, esperemos que más pronto que tarde, en que nos hallemos en esta fase. Mientras tanto, la carrera por una vacuna contra la COVID-19 continúa.

Referencias:

Agencia Española de los Medicamentos y Productos Sanitarios. 2014. Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España.

Organización Mundial de la Salud. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines